由于质子射束优越的物理特性，质子放射治疗越来越引起人们的关注。近年来，国外不断地发表了质子放射治疗临床研究结果，初步显示其良好的临床收益[1-3]，适应症中也包括非小细胞肺癌。笔者就质子放射治疗原理、在非小细胞肺癌中临床与剂量学研究结果、存在问题和解决途径以及未来展望综述如下。

目前质子射野形成系统主要应用主动（scannning beam）和被动（passive beam）剂量传送（dose delivery）两种技术[4]。本文叙述的主要是当前较常用的被动剂量传送技术。

一、 质子治疗的原理与发展历史

给予肿瘤致死剂量，同时尽可能地降低周围正常组织受到的剂量，以减少放射并发症一直是放射治疗的目标。质子射束的深度剂量分布曲线在其末端形成博拉格峰（Bragg peak），可以使肿瘤后方正常组织免受照射；通过使用对穿野或多野质子适形照射技术可以进一步降低肿瘤前方正常组织的受照射剂量[4, 5]（图1）。与通常使用的X-射线和电子线等外照射技术相比，质子放射治疗高精度的剂量分布可以降低肿瘤周围正常组织受照剂量约50%，因此可以安全地提高肿瘤内的照射剂量，特别是当肿瘤相邻或靠近重要的危及器官时，其优点尤为突出。肿瘤受到高剂量照射，应该会受到更有效的杀灭，因此肿瘤的控制率提高了；肿瘤周围正常组织和危及器官不受或少受照射，就意味着并发症不发生或少发生，这对于长期存活的肿瘤病人，特别是儿童肿瘤病人显得尤其重要。此外，X-射线和电子线调强放射治疗（IMRT，intensity modulated radiation therapy）技术也同样可以应用到质子放射治疗中，通过调节质子束的能量和强度（intensity and energy modulated proton radiotherapy）可以使高照射剂量区与肿瘤形状适形更好，周围正常组织受照剂量进一步降低。

目前，质子扩展的博拉格峰的RBE（relative biological effectiveness）平均值取常数1.1，虽然在峰尾几毫米的RBE值要高[6]。所以选择质子治疗主要是因为质子射束的物理学特性。

质子放射治疗应用于临床已经有50多年的历史了，蔡伟明等[7] 于2006年详细地综述了质子放射治疗的历史和发展现状。自2004年12月淄博万杰质子治疗中心开始运行后，国内数家医院正在准备引进质子或重离子治疗；国外在美国、日本、韩国、瑞典等国家又有新的质子加速器投入使用或正在建设。

二、 非小细胞肺癌中质子治疗临床研究结果

与其它实体肿瘤相比，肺癌治疗的总体预后较差。非小细胞肺癌占肺癌的80%，其中约25%的病人在诊断时可以采用手术治疗，30-50%为局部晚期，需要综合治疗。根据目前的临床数据分析，对于I期（T1-2，N0）手术仍然是首选治疗，放疗对于I、II期根治手术后病人，有害无益，化疗可以使IB期以上（T1N0M0,T1-2N0M0,T3N0M0）的可手术早期病人获益；对于III期病人则需要综合治疗；特别是对于不能手术的病人，最佳的综合治疗手段尚待明确，部分临床试验显示同步放化疗优于序贯放化疗，也优于加入手术或新辅助化疗的综合治疗方案[8-10]。根据Martel的研究[1, 11]，推断出无瘤生存30个月病人的生存曲线的参数为TCD50=84.5Gy，γ50为1.5。据此，有些研究报道了剂量升级（提高局部照射剂量）的益处：对于早期或局部晚期病人的肿瘤控制率和生存率均有提高，但是，剂量升级伴随的肿瘤周围危及器官，如肺、食道、心脏和脊髓，的严重副反应限制了剂量的提高，特别当同步使用化疗时[12, 13]。与光子治疗相比，质子射束有限的射程可以明显降低或避免对侧肺的照射；由于质子射束通过直接电离而不是像光子那样通过次级电子产生电离，所以质子射束在低密度的肺组织内侧向半影小，因而CTV（Clinical target volume）外射野边界较光子治疗小。Lee等比较了光子3-D CRT和质子治疗III期非小细胞肺癌病人剂量分布，13个病人中有9个病人在用质子治疗时，可以将局部剂量升级到90Gy[14]，而使用几种光子治疗技术只能給予较低的处方剂量。Chang等[15]比较了光子3-D CRT和质子治疗I期和III期非小细胞肺癌病人剂量分布，也显示了质子治疗在升高肿瘤剂量的同时，显著的降低了周围正常组织的照射剂量。

   质子治疗非小细胞肺癌的经验主要来自Loma Linda大学。临床研究表明混合使用光子治疗（45Gy治疗原发灶和淋巴结区域预防）和质子治疗对原发灶再加28.8Gy，到总剂量73.8Gy；没有引起严重的副反应[16-18]。使用CT随访发现，单纯质子治疗副反应发生率低[17, 19]。Loma Linda大学近来报道二期临床研究结果[20]：低分割治疗68例I期非小细胞肺癌病人到51-60Gy/10次，3年局部控制率和无瘤生存率分别为74%和72%；T1期为87%，T2期为49%；毒性反应很少。Shiyama[21]报道了日本福冈大学在1983-2000年期间治疗的51例病人情况，中位分次剂量为3.0Gy（2-6gy），总剂量达76Gy（49-93Gy）；5年总体存活率I/II期为46%，其中IA期为70%，结果和手术治疗相似。日本千叶报道了I期非小细胞肺癌剂量升级研究，共治疗了37例病人，IA/IB期为17/20例，不能手术/拒绝手术的为23/14例；20次治疗到总剂量70/80/88/94CGE的病人各3/17/16/1例；随访24个月，2年总体生存率为84%；没有明显的副反应，可以安全升级剂量到88CGE，等BED=127Gy10。

从上述临床结果分析，IA期肺癌质子高剂量低分割治疗安全，效果可以和手术效果相比较；IB期治疗效果低于手术，应该考虑联合化疗或进行区域淋巴结照射；近来的一些研究结果说明辅助化疗可以明显提高术后或放疗后病人存活率，包括IB期病人[22]。对于局部晚期病人，虽然病例数比较少，但是从仅有的临床观察中发现单纯质子治疗并发症的发生明显低于混合质子与光子治疗[17, 19, 21]。

三、 存在的问题和解决途径

1、临床分期与PET-CT：

质子放射治疗应用于不能或拒绝手术的病人，所以依靠CT、MRI及其它临床信息做出的临床分期有一定的不确定性。Messa等[23]最近综述了PET/CT在放射治疗中的应用：功能性影像在非小细胞肺癌诊断和分期上有很大帮助，同时在放射治疗靶区勾画和确定上提供了肿瘤生物信息。结合PET/CT影像，可以减少由于CT或MRI影像带来的临床分期的不确定性。然而，PET-CT显像中，两组图像显示的病灶大小并不一致：CT显示的是某一呼吸时相的肿瘤大小，是瞬间图像；PET显示的是自由呼吸下各呼吸时相的图像集合，显示的肿瘤体积比CT图像显示的要大。其实，PET显示了一个靶区运动的情况；在靶区勾画中，可以个体化的勾画ITV（internal target volume），因此可以减少PTV（Planning target volume）体积，降低正常组织照射。[24, 25]。尽管如何正确的解释PET图像仍然需要很多的研究工作， 但PET/CT的使用将很大地改进非小细胞肺癌的放射治疗计划设计。

2 整体和相对组织密度分布的变化和4-维质子放射治疗计划：

对于肺部肿瘤病人来说，组织密度分布的变化可以分为两种：整体组织密度分布变化是由于机械偏差或病人摆位误差使病人密度分布整体位移；相对组织密度分布变化是由于呼吸和心脏等生理运动造成的肿瘤运动、肋骨的运动、肺组织密度的变化。由于在组织内有限的射程，质子射束对组织密度分布的变化非常敏感。比如一个计划是穿过软组织的质子射束可能会因为上述因素穿过了骨组织或空气腔，结果实际质子射束的射程将与治疗计划设计期间的质子射束射程不同，这将导致肿瘤低剂量、甚至没剂量或肿瘤周围正常组织高剂量。这些不确定因素在治疗计划阶段就应该给予充分的考虑[4]。机械偏差或病人摆位误差带来的整体组织密度分布变化可以首先需要通过精确机器质量控制和质量保证、精确病人摆位解决（照射前使用正交X-线成像校准等中心位置），其次通过设置组织补偿器（Compensator）拖尾效应修正值（Smearing）和射野边缘与CTV距离（beam margin）的方法来去除摆位误差的影响[16, 18, 26]。通常摆位误差很小，所以Smearing值一般都很有限。Engelsman[27]的研究结果表明：呼吸运动带来的相对组织密度分布变化虽然也可以通过smearing和beam margin的办法来修正，但是可能会造成肿瘤低剂量或正常组织过度照射。4-D CT的使用可以将呼吸运动和相对组织密度随时间变化等信息结合到治疗计划系统中，4-D质子治疗计划将能够保证靶区剂量，同时少量减少了肺组织受量，但是造成了肿瘤近端高剂量。进一步减少呼吸运动影响的方法是使用呼吸门控或呼吸控制技术减少肿瘤运动幅度。然而为了增加照射效率（rate of beam on），允许的运动幅度可以到6mm[28]。对于质子治疗来说不但肿瘤位置很重要，而且病人相对组织密度分布的变化也很重要；所以如何将4-D CT信息与肿瘤运动控制技术整合到一起对质子治疗显得尤其重要。

四、 未来展望

质子放射治疗可以明显地降低正常肺组织、心脏、食道和脊髓的照射剂量，因此为放射治疗医生提供了剂量升级/加速治疗的可能性，可以更好的联合化疗或手术等综合治疗手段，在不增加治疗副反应的情况下提高非小细胞肺癌的局部控制率和存活率。如果主动传送系统（Scanning beam）可以广泛应用于临床，将可以使病人获得更高的收益[29, 30]。