消化系统神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。 

1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。

包括：I．类癌，Ⅱ．黏液性类癌，Ⅲ．混合性类癌一腺癌，Ⅳ．肿瘤样病变。

2000年版WHO消化系统肿瘤病理学及遗传学分类，首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。

包括：1、高分化神经内分泌肿瘤(WDET)，2、高分化神经内分泌癌(WDEC)，3、低分化神经内分癌／小细胞癌(PDEC)，4、混合型外分泌内分泌癌(MEEC)，5、肿瘤样病变。

2010年版WHO消化系统肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文译为神经内分泌肿瘤，主要分为3类：神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor,NET）G1，神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor,NET）G2，神经内分泌癌（Neuroendocrine cancinoma,NEC）。“Neuroendocrine tumor”也可译为神经内分泌瘤。

2010年WHO消化系统肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET) G1(类癌)，2、神经内分泌肿瘤(NET) G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。

2010年WHO胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学分类中，除了上述四类神经内分泌肿瘤外，还有第五类是部位特异性和功能性的神经内分泌肿瘤，即产生特异激素神经内分泌肿瘤，包括：EC细胞，产生5-羟色胺NET（EC cell,serotonin producing NET），产生胃泌素NET（gastrin producing NET），节细胞副神经节瘤（gangliocytic paraganglioma），

L细胞，产生高血糖素样肽和产生PP/PYY NET（L cell,glucagon-like peptide-producing and PP/PYY-producing NETs），产生生长抑素NET（somatostatin producing NET），杯状细胞类癌（goblet cell carcinoid），小管状类癌（tubular carcinoid），血管活性肠肽瘤（vasoactire intestinal peptide tumor,VIPoma）。

神经内分泌肿瘤的异质性，分化程度及恶性特征，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）提出了分级分类和针对不同器官的分期系统。肿瘤分级根据形态学标准进行，增殖分数按照ENETS分类系统进行。

胃胰腺起源的NET增殖分数有预后意义，细胞多形性无预后预测价值，分级分类见下表。

核分裂像数计数至少观测50个高倍镜视野(1HPF=2mm2)。应用MIB抗体检测并计算Ki-67指数，在阳性最多的区域计数500-2000个细胞，若核分裂像和Ki-67指数在上述标准中不在同一级别，使用更高级别的分级。

ENETS 组织学分级

G3：核分裂像                                               G3：Ki67

特定部位分期系统

肿瘤分级和特定部位TNM分期系统相结合能够提高预后预测能力。胃、小肠和大肠等部位的NET的TNM分期方法不尽相同，食管的NET无一致的TNM分期方案，暂用食管癌的分期方法。该分期系统仅用于NET G1和G2级类型（相当于以往分类中的类癌，高分化NET，不典型类癌、高分化神经内分泌癌等），胃肠道低分化的NEC、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞类癌等均按照各部位腺癌的TNM分期进行。

消化道神经内分泌肿瘤的TNM分期（仅用于新分类中的NET G1和G2级类型）

原发肿瘤（T）                      

胃

TX  原发肿瘤无法评估

T0 无原发肿瘤证据

Tis 原发类癌/异型增生，肿瘤小于0.5mm，局限于粘膜内

T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cm

T2 肿瘤浸润至胃壁肌层或肿瘤大于1cm

T3 肿瘤浸润至浆膜下

T4  肿瘤浸润至脏层腹膜（浆膜）或其它器官或临近结构

十二指肠/壶腹部/空肠/回肠

TX 原发肿瘤无法评估

T0 无原发肿瘤证据

T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cm

T2 肿瘤浸润至肌层或肿瘤大于1cm

T3 肿瘤穿透肌层达浆膜下，未穿透浆膜层（空肠或回肠肿瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壶腹部或十二直肠肿瘤），或侵犯非腹膜覆盖组织

T4  肿瘤侵犯脏层腹膜（浆膜）或其它器官或结构

结直肠/阑尾

TX 原发肿瘤无法评估

T0 无原发肿瘤证据

T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过2cm

T1a 结直肠肿瘤最大径<1cm；阑尾肿瘤最大径≦1cm

T1b结直肠肿瘤最大径≧1cm但≦2cm；阑尾肿瘤最大径不＞1cm但≦2cm

T2 结直肠肿瘤浸润至肠壁肌层或浸润至粘膜固有层或粘膜下层且肿瘤大于2cm；阑尾肿瘤最大径>2cm但≦4cm或肿瘤累及盲肠

T3 结直肠肿瘤穿透肠壁肌层达浆膜下，或侵犯非腹膜覆盖肠周组织；阑尾肿瘤最大径>4cm或肿瘤累及回肠

T4  肿瘤侵犯脏层腹膜或其它器官

区域淋巴结（N）

  胃/十二直肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠

NX 区域淋巴结无法评估

N0 无区域淋巴结转移

N1 有区域淋巴结转移

远处转移

  胃/十二直肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠

M0 无远处淋巴结转移

M1 有远处淋巴结转移

胃/十二指肠/壶腹部/空肠/回肠/结直肠肿瘤病理分期

阑尾肿瘤病理分期

我国在消化系统神经内分泌肿瘤的病理诊断名称，分类和分级等方面不统一，目前逐渐达成了共识。在病理诊断过程中，应该明确下面的基本概念。

神经内分泌肿瘤为高分化的神经内分泌新生物，瘤细胞排列具有如巢状、小梁状或脑回状等特点。表达常见的神经内分泌分化标志物，主要为弥漫和高表达嗜铬粒蛋白A和突触素，在不同部位可有相应激素表达。镜下示轻至中度的核异形性以及较低的核分裂像计数（<20/10HPF），根据组织学和增殖指数确定G1和G2。部分相当于2000年WHO分类中的类癌，

Soga根据细胞排列的方式提出5种组织学类型：A型：实性团巢状或条索状侵入周围组织，为典型的；B型：细胞排列呈小梁状，细胞核位于周边部，排列整齐；C型：细胞排列呈腺样或菊形团样；D型：形态不规则，呈大片状髓样癌；E型：为上述各型的混合型，不同的组织形态亦可混合存在，瘤巢间血窦常较丰富，一般无坏死。

  神经内分泌癌（NEC）为低分化的高度恶性肿瘤，瘤细胞形态表现为小细胞或大至中细胞，排列呈片层状或混杂不规则，可表现与NET相似的形态特点。常见的神经内分泌分化标志物是弥漫表达突触素，弱或局灶表达嗜铬粒蛋白A。镜下示明显的核异形性、核浆比例增大、多灶性坏死和高的核分裂数（>20/10HPF），根据组织学和增殖指数确定G3。相当于之前版本中的小细胞癌（small cell carcinoma）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）、低分化神经内分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma）等。

混合腺神经内分泌癌（Mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC），以前称混合型外分泌内分泌癌(MEEC)组织中，同时包括腺管样上皮和神经内分泌细胞，由于两组成部分均具恶性特点，故定义为癌，每一组成部分至少要超过30%，才能符合这一定义，腺癌中散在神经内分泌染色不符合该定义。

2010年WHO分类的TNM分期系统，是为了指导临床做出最佳治疗选择和预后判断。胃、十二直肠、壶腹部、空回肠、阑尾和结直肠的神经内分泌肿瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而胆囊、肝内外胆管及胰腺的神经内分泌肿瘤分期与相应部位的TNM分期相同。病理医师不必进行TNM分期，

应在病理报告中提供下列内容： 1、病灶分类（NET或NEC）；2、分级（G1、G2或G3），包括每10个高倍镜视野下核分裂像计数及Ki-67指数；3、TNM分期相关内容，如发生部位、肿瘤大小、浸润程度、切缘状况、局部淋巴结和远处转移情况等（手术切除标本）；4、根据临床医师提供特定的临床症状信息报告内分泌功能诊断。“激素名”加“瘤”，如胃泌素瘤等，适用于患者表现有激素分泌相关的临床症状时，当仅有免疫组化证据时，类似分泌胃泌素的神经内分泌肿瘤或分泌生长抑素的神经内分泌肿瘤等不推荐使用，但可以在神经内分泌肿瘤诊断分类后增加注释如神经内分泌肿瘤伴免疫组化显示胃泌素分泌。

以上为胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors,GEP-NET)分类，目前在分类中比较统一和清晰。而非胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤，由于涉及多个系统，其分类分别在各个系统，且新版本的WHO肿瘤病理分类还没提出，许多命名沿用以前名称。下面介绍非胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤分类。 

其他系统神经内分泌肿瘤病理分类

传统的内分泌肿瘤包括内分泌腺或内分泌器官肿瘤和弥漫性内分泌肿瘤，一类起源于内分泌腺体，另一类起源于散布的神经内分泌细胞。绝大多数NET发生于消化道，其次见于肺、头颈部、胸腺、泌尿生殖系统和皮肤等等。1963年Williams等曾经把消化道NET分为前肠，中肠和后肠三组肿瘤，但在实际工作中不能很好体现不同部位NET各自的独立特征而受到很大限制，现在人们一般按照不同部位来描述NET。 

内分泌器官肿瘤病理分类

2004年WHO内分泌器官肿瘤病理与遗传学分类中的一部分内容与上述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤有些重复内容，如用胰腺内分泌肿瘤替代了以前的术语，如胰腺内分泌肿瘤，胰岛细胞瘤，APUD瘤，有部分与上述GEP-NET分类中第五类肿瘤相同。

不只是消化系统肿瘤的神经内分泌肿瘤分类不统一，其它系统也是如此，至少经历了由内分泌肿瘤到神经内分泌肿瘤又到内分泌肿瘤，而在版本最新的消化系统肿瘤病理学分类中又使用了神经内分泌肿瘤的名称。

目前其它系统分类的新版本还没发行，为了病理诊断工作中的需要，现将2004版内分泌器官的肿瘤病理和遗传学分类列举如下：

1、垂体肿瘤：生长激素腺瘤，泌乳激素腺瘤，促甲状腺激素腺瘤，促肾上腺皮质激素腺瘤，促性腺激素腺瘤，零细胞腺瘤，多激素腺瘤，垂体癌，神经节细胞瘤，间叶组织肿瘤，颗粒细胞瘤，继发性肿瘤。

2、甲状腺肿瘤：乳头状癌，滤泡癌，低分化癌，未分化(间变性)癌，鳞状细胞癌，黏液表皮样癌，伴嗜酸细胞增多的硬化型黏液表皮样癌，黏液癌，甲状腺髓样癌，混合性髓样-滤泡细胞癌，伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤，显示胸腺样分化的癌。滤泡性腺瘤，透明变梁状肿瘤，畸胎瘤，原发性淋巴瘤和浆细胞瘤，异位胸腺瘤，血管肉瘤，平滑肌肿瘤，周围神经鞘瘤，副神经节瘤，孤立性纤维性肿瘤，Rosai-Dorfman病，滤泡性树突状细胞肿瘤，郎格汉斯细胞组织细胞增生症，甲状腺继发性肿瘤。

3、甲状旁腺肿瘤：甲状旁腺癌，甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺继发性肿瘤。

4、肾上腺肿瘤：肾上腺皮质癌，肾上腺皮质腺瘤，恶性肾上腺嗜铬细胞瘤，良性嗜铬细胞瘤，混合性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤，肾上腺外副神经节瘤：颈动脉体、颈鼓室的、迷走神经的、喉的、主动脉-肺；肾上腺外副神经节瘤：神经节细胞的，马尾的，眼眶的，鼻咽的；肾上腺外交感神经的副神经节瘤：主动脉旁上面和下面的；肾上腺外交感神经的副神经节瘤：颈的、胸内的和膀胱。腺瘤样瘤，性索一间质肿瘤，肾上腺软组织和生殖细胞肿瘤，继发性肿瘤

5、内分泌胰腺肿瘤：胰岛素瘤，高血糖素瘤，生长抑素瘤，胃泌素瘤，血管活性肠肽瘤，分泌5-羟色胺的肿瘤，促肾上腺皮质激素和其他异位激素的肿瘤，无功能性肿瘤和微腺瘤，混合性外分泌一内分泌癌，低分化内分泌癌

6、遗传性肿瘤综合征：多发性内分泌肿瘤2型，多发性内分泌肿瘤1型，甲状旁腺功能亢进症．颌骨肿瘤综合征，VonHippel-Lindau综合征，由SDHB、SDHC和SDHD突变引起的家族性副神经节瘤嗜铬细胞瘤综合征，神经纤维瘤病1型，Carneyr症候群，McCune-Albright综合征，家族性非髓样甲状腺癌。